消息來源：深藍(lán)觀
2015年1月，60歲的畢井泉，出任原國家食品藥品監(jiān)督管理總局局長。不出意外，按65歲退休的法定年齡，這將是他仕途生涯中的最后一站。
等待他的卻是中國藥監(jiān)史上最尷尬的一幕：2萬余件積壓的藥品申請(qǐng)、排隊(duì)多年等審批的上百家藥企、近10年用不上新藥的中國人——2005年到2015年，這是整個(gè)中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)幾近停滯的十年。
再往上追溯，是原藥監(jiān)局局長鄭筱萸大權(quán)獨(dú)攬、藥品審批注冊(cè)門檻低到用錢就能敲開的地步。
僅2004年一年，國家藥監(jiān)局就受理了10009種“新藥”（包含仿制藥）申請(qǐng)，同期美國FDA僅受理了148種。伴隨這種“瘋狂”的是，藥品審批成為了有錢就能買的“商品”。藥品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)大量造假，大量劣質(zhì)、無效藥通過審批進(jìn)入市場(chǎng)。在層層加價(jià)、醫(yī)院回扣中，流入百姓手中。
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出道：
一個(gè)進(jìn)退兩難的迷局
2015年上任國家食藥監(jiān)局總局局長的畢井泉，彼時(shí)，在醫(yī)藥行業(yè)人士看來，懂經(jīng)濟(jì)的他卻是一個(gè)醫(yī)藥領(lǐng)域的“外行”。上任之前，他的職位是國務(wù)院副秘書長，再之前在原國家發(fā)改委工作多年，并沒有醫(yī)藥領(lǐng)域的從業(yè)經(jīng)歷。
在旁觀者眼中，畢井泉開局不順：60歲的畢井泉這次就職，單槍匹馬，不帶舊部。按照當(dāng)時(shí)藥品注冊(cè)審評(píng)的“龜速”，即使什么都不改，只按部就班處理積壓的2萬余件的藥品（其中近90%是仿制藥）申報(bào)，至少要十年以上的時(shí)間。
一家藥企談及當(dāng)時(shí)的絕望：“一年按照三、四百個(gè)號(hào)推進(jìn)，再加上每年新積累的號(hào)，至少要排到十年之后了?！币幌氲竭@里，企業(yè)完全沒有了研發(fā)新藥的動(dòng)力。
2015年之前，藥品臨床數(shù)據(jù)的造假，已廣遭各界質(zhì)疑。而在可能造假的藥品申報(bào)數(shù)據(jù)上進(jìn)行審查，不僅浪費(fèi)勞動(dòng)，而且依舊堵不住劣藥流入市場(chǎng)。但令人意想不到的是，這位“外行”上任剛過半年，在不增加藥監(jiān)局編制、人手的情況下，竟然巧妙地進(jìn)行了一場(chǎng)徹底的“打假”。
這就是后來被醫(yī)藥界稱為“7.22慘案”的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查公告。2015年7月22日，食藥監(jiān)局發(fā)布公告，對(duì)申請(qǐng)上市的1622個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)，要求企業(yè)自查，數(shù)據(jù)不真實(shí)的要主動(dòng)撤回。
在公告發(fā)布之前，有業(yè)內(nèi)人士已聽到風(fēng)聲，直呼不可能動(dòng)得了。在一場(chǎng)多個(gè)部門參與的會(huì)議中，一位院士聲稱：一旦進(jìn)行核查，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)市場(chǎng)至少損失500億。此外，核查牽涉藥企、大三甲醫(yī)院、知名醫(yī)生、CRO（實(shí)驗(yàn)外包公司）等多個(gè)角色，“哪一個(gè)都惹不起”，上述人士說道。
“動(dòng)不了”，這幾乎代表大部分藥企的態(tài)度。即便后果極為嚴(yán)重：“一旦企業(yè)被發(fā)現(xiàn)造假，不僅要立案調(diào)查，且三年的申請(qǐng)不被受理”，絕大多數(shù)藥企依舊抱有僥幸心理，還是采取了觀望的態(tài)度——一個(gè)月后的8月28日，只有20%的藥企主動(dòng)撤回申請(qǐng)。
但他們并不知道做出這一決策的幕后。有業(yè)內(nèi)人士提到，曾擔(dān)任過多年國務(wù)院副秘書長的畢井泉，得到了高層對(duì)藥品安全改革的支持。
2015年5月份震動(dòng)社會(huì)各界的銀杏葉提取物造假處罰事件，牽涉上百家企業(yè)，罰款上億——這是畢井泉上任后第一次、也是過去十年藥監(jiān)部門第一次重拳出擊藥品安全事件，這一事件直接推動(dòng)了高層的改革決心。
到了9月份，很多藥企忽覺不妙，紛紛覺得“可能是來真的了”。核查開始進(jìn)入到未撤回申請(qǐng)的1000多種藥品的近600家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)承接者：包含大三甲在內(nèi)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和CRO。而且，主管公立醫(yī)院的兩大部門衛(wèi)計(jì)委和總后勤部衛(wèi)生部，也加入了食藥監(jiān)局的核查隊(duì)伍中。
在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的自查下，又有少量企業(yè)撤回申請(qǐng)。
2015年11月份，當(dāng)食藥監(jiān)局陸續(xù)把核查結(jié)果公布，數(shù)據(jù)不真實(shí)、不完整的企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)被立案調(diào)查。當(dāng)看到同濟(jì)醫(yī)院、協(xié)和醫(yī)院和301醫(yī)院等大三甲醫(yī)院，都未能幸免時(shí)，企業(yè)大規(guī)模的申請(qǐng)撤回潮開始，最終，有85.5%撤回。
這一舉措，翻譯成大白話就是：沒有人比造假者自己更了解真相，給個(gè)面子先讓你（企業(yè)、臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)）自己撤，否則嚴(yán)懲不貸。
這一下子解決了大部分藥品因?yàn)闉E竽充數(shù)而造成審批積壓件的問題。
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破局
中國醫(yī)藥史上的大轉(zhuǎn)折
也是在那一年的8月份，如今被稱為中國創(chuàng)新藥歷史上最重要的“44號(hào)文”出臺(tái)，這份全稱為《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》，發(fā)布級(jí)別很高，由國辦印發(fā)。
一位醫(yī)藥界人士透露，畢井泉多年國務(wù)院副秘書長經(jīng)驗(yàn)，對(duì)各部委的協(xié)調(diào)合作深具經(jīng)驗(yàn)，在高層下決心嚴(yán)查藥品安全的時(shí)刻，一個(gè)能干事、敢擔(dān)責(zé)官員的出現(xiàn)，注定能得到最高級(jí)別的支持。
上述人士做了一個(gè)比喻：“44號(hào)文對(duì)中國醫(yī)藥史的意義，相當(dāng)于中共黨史上的‘遵義會(huì)議’形成的共識(shí)”。
為政必先正名。44號(hào)文重新定義了新藥和仿制藥，把審評(píng)門檻提高。之前，不管在境外是否上市，只要未在中國境內(nèi)上市的都叫做新藥，修改后，標(biāo)準(zhǔn)和美國FDA一致：此前境內(nèi)外都未上市的藥，才能稱為新藥。
仿制藥也從仿制有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥，直接提高為“原研藥”。大部分“混入”新藥的藥品，一下子喪失了專利期保護(hù)的高待遇，進(jìn)入了仿制藥行業(yè)。而和國外接軌的“新藥”在審批上將一路綠燈。
一個(gè)嚴(yán)酷的現(xiàn)實(shí)是，2015年“722慘案”后，未撤回并通過核查的藥品只占10%——幾乎全部是外企。這讓人不敢想，之前那些通過評(píng)審的藥，質(zhì)量究竟如何？44號(hào)文也一并解決了這一問題，即開啟“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”。
同寫意創(chuàng)始人程增江回憶，曾開展了3年之久的“一致性評(píng)價(jià)”此前已經(jīng)擱淺。
早在2012年CFDA（食藥監(jiān)局）便根據(jù)國務(wù)院關(guān)于印發(fā)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知開始推動(dòng)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作，指定技術(shù)力量較強(qiáng)的省市藥檢所分兩批選擇了75個(gè)試點(diǎn)品種進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。然而3年過去了，也只公布了5個(gè)品種基于標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線的一致性評(píng)價(jià)方法征求意見稿。
一致性評(píng)價(jià)從基藥目錄藥品品種開始。一致性評(píng)價(jià)先要找到被仿制的原研藥，這些品種大都是上市很久的“老藥”，而其中的一部分原研藥日本、歐美早不用了。而且，之前參考的是日本的體外試驗(yàn)的方法，而CFDA在2015年底又明確選擇執(zhí)行人體生物等效性試驗(yàn)的方式，這更是增加了評(píng)價(jià)的難度。
722核查之后，官方認(rèn)證的53家評(píng)審機(jī)構(gòu)、醫(yī)院和試驗(yàn)外包機(jī)構(gòu)深陷“自查”泥沼，都不愿意做。尤其是那些大三甲醫(yī)院，依舊惱火食藥監(jiān)總局722核查時(shí)的“不給面子”，并不積極。
這很可能又陷入一個(gè)執(zhí)行不下去的“死局”。
據(jù)透露，當(dāng)時(shí)畢井泉提出了一個(gè)建議，通過一致性評(píng)價(jià)，利好的是藥企，應(yīng)該讓藥企自己出錢去做，標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)自己制定，監(jiān)管機(jī)構(gòu)只評(píng)估其合理性，而不是讓評(píng)審機(jī)構(gòu)去推。
按照這個(gè)簡(jiǎn)政放權(quán)的思路，藥企積極性也有所改善。而2016年2月，國辦發(fā)布了《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)》的文件，規(guī)定在規(guī)定期限內(nèi)未完成一致性評(píng)價(jià)的藥品，不予注冊(cè)。這下子藥企急了，不注冊(cè)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)不會(huì)用，直接等于失去了市場(chǎng)啊。
于是，藥企紛紛抬高價(jià)錢，自己主動(dòng)去找醫(yī)療機(jī)構(gòu)等做一致性評(píng)價(jià)。
有趣的是，在2015年“722核查”之前，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假盛行的時(shí)代，國內(nèi)制藥企業(yè)做生物等效性試驗(yàn)的花費(fèi)是全世界最低的，70%的中國藥企花費(fèi)在30萬以下，而跨國制藥企業(yè)的費(fèi)用是300多萬元。有的藥企做一致性評(píng)價(jià)的費(fèi)用不到10萬元就能做完。
打假之后，中國藥企做一致性評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)的費(fèi)用水漲船高。一度，一例受試者的費(fèi)用漲到了全世界最高——7萬元，按照最少24名、最多100-200名的受試者，費(fèi)用至少100萬元以上——漲了10倍不止。
2016年、2017年兩年，資本大舉進(jìn)入臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)——一個(gè)可能的“死局”，在市場(chǎng)的參與下盤活了。此后，加入ICH也讓中國的臨床數(shù)據(jù)得以嫁接全球藥品監(jiān)管體系，數(shù)據(jù)互通后，中國與全球的互動(dòng)也多了起來。
總結(jié)來講，畢井泉主導(dǎo)的一系列改革政策從三個(gè)方向大力促進(jìn)了整個(gè)中國的創(chuàng)新藥行業(yè)：一是盡可能減少行政審批；二是轉(zhuǎn)變創(chuàng)新理念，開辟了加快審批、附條件上市等快速通道；三是堅(jiān)持開放與國際接軌，讓中國的能快速走出去，進(jìn)口的能加速引進(jìn)來。
這是一個(gè)頂層設(shè)計(jì)牽頭、從上至下的系統(tǒng)性工作。那在這個(gè)過程中，整個(gè)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)端又發(fā)生了什么樣的變化？
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準(zhǔn)創(chuàng)新藥：
中國第一個(gè)Me Too 藥
在中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域，有一家不得不提的藥企，便是貝達(dá)藥業(yè)。
21世紀(jì)初，也是改革開放以來第一批留學(xué)生開始有建樹的時(shí)候。同期，人類與之搏斗半個(gè)多世紀(jì)的白血病治療得到重大突破——格列衛(wèi)的問世，代表著以靶向藥為主的新的腫瘤治療時(shí)代的開啟。在耶魯大學(xué)讀博后的華人王印祥，也跟隨前沿大流，投身進(jìn)了腫瘤和激酶的研究中。
在美國的王印祥和張曉東討論了激酶抑制劑商業(yè)化項(xiàng)目，并和他研究生同學(xué)、在阿肯色大學(xué)醫(yī)學(xué)院讀病理科的博士丁列明一起決定在中國創(chuàng)業(yè)。
但彼時(shí)，剛剛經(jīng)歷人類基因組大泡沫破滅的美國市場(chǎng)，生物制藥急跌，并沒有多少資金來支持小型創(chuàng)業(yè)公司的崛起。與此同時(shí)，2001年12月11日，中國正式加入WTO，與世界連接，經(jīng)濟(jì)迎來跨越式大幅增長，兩年后，大批海外留學(xué)人員開始陸續(xù)回國創(chuàng)業(yè)，中國迎來了1978年以來的第一個(gè)“海歸”潮。
2003年，他們?nèi)藳Q定從美國生物科技泡沫中抽身，回到中國，創(chuàng)立了貝達(dá)藥業(yè)。而那個(gè)被他們帶回來的商業(yè)化項(xiàng)目，也就是后來被稱為中國第一個(gè)創(chuàng)新藥的肺癌分子靶向藥?？颂婺?。
如果當(dāng)時(shí)的美國醫(yī)藥市場(chǎng)是泡沫后的大蕭條，那么中國的醫(yī)藥環(huán)境則更像是一片原始森林。
剛成立的貝達(dá)，在北京甚至找不到一座加壓反應(yīng)釜（一種高危設(shè)備），因?yàn)楸本┑牡乩砦恢帽容^敏感，?；a(chǎn)業(yè)需要層層審批。但如果離開北京，像申報(bào)、人才招攬等一系列事宜又不方便，后來貝達(dá)不得不把工廠選在了靠近北京的廊坊。
△早年的貝達(dá)藥業(yè)（右三為王印祥）
圖片來源：貝達(dá)藥業(yè)官網(wǎng)
硬件條件不足是新藥研發(fā)的第一道坎，而更難的則是當(dāng)時(shí)落后的醫(yī)藥監(jiān)管體系。在畢局介入之前，彼時(shí)國內(nèi)的創(chuàng)新藥體系還是一片蠻荒之地，各種審批要么是堆積如山常年不給過，要么是拿錢開門，一年批幾萬個(gè)，在兩種極端下交替進(jìn)行。
據(jù)說，當(dāng)時(shí)貝達(dá)拿著?？颂婺岬腎ND（臨床實(shí)驗(yàn)申報(bào)）材料去找藥審中心的人員，參與評(píng)審的專家還詫異道：“國內(nèi)還有這樣的公司去做這樣嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)項(xiàng)目？”作為第一批真正做研究的公司之一，貝達(dá)像一片蠻荒里稍微正常的那個(gè)，所以貝達(dá)拿到臨床批文的速度，居然還挺快。
但是，當(dāng)貝達(dá)真的去做臨床時(shí)，另一個(gè)問題又來了。
在“722風(fēng)暴”之前，臨床基本都是“走過場(chǎng)”，藥企為了和原發(fā)改委打價(jià)格游擊戰(zhàn)，都是同一種藥，卻紛紛在品種和規(guī)格上下功夫，臨床研究機(jī)構(gòu)（醫(yī)院）也大都習(xí)慣了這種“低價(jià)值”的臨床研究，索性在做項(xiàng)目的時(shí)候啥也不看，只認(rèn)研究方品牌。
所以，當(dāng)貝達(dá)拿著臨床批文去找北京的某大三甲醫(yī)院時(shí)，醫(yī)院倫理會(huì)直接嗆了一句：“我們不接不靠譜的小企業(yè)的課題”。貝達(dá)再三堅(jiān)持，埃克替尼項(xiàng)目才得以繼續(xù)進(jìn)行。
后來，因?yàn)槭堑谌齻€(gè)一代EGFR-TKI，?？颂婺嶙鳛橐粋€(gè)“發(fā)展中國家”出來的產(chǎn)品，如果需要去和原研藥競(jìng)爭(zhēng)，必須做一些差異化的東西出來。于是，貝達(dá)便選擇了頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)，拿阿斯利康的吉非替尼做對(duì)照組。
頭對(duì)頭最大的問題在于成本和風(fēng)險(xiǎn)，彼時(shí)的吉非替尼賣給患者還有商保和贈(zèng)藥項(xiàng)目優(yōu)惠，但藥企做臨床全部是原價(jià)購買，無償提供給受試方。而且，一旦最后做出來效果不如別人，基本上是花大錢卻“為他人作了嫁衣裳”。
貝達(dá)藥業(yè)頂著巨大的壓力強(qiáng)行上了三期臨床。然而就在這個(gè)時(shí)候，全球金融危機(jī)爆發(fā)，來自美國的一筆風(fēng)投資金決定撤資，這差點(diǎn)成了壓死貝達(dá)的最后一根稻草。至于后來，杭州市政府如何在危難中拿出1500萬資金，以及國家重大專項(xiàng)創(chuàng)新藥專項(xiàng)基金等等力量幫助貝達(dá)渡過難關(guān)，這些都已是老生常談了。
貝達(dá)的困境，背后是資本力量的缺失。
如果把藥品按技術(shù)含量來分類，仿制藥屬于照抄，技術(shù)含量不高，只是需要規(guī)避專利問題；Me too類藥品，即指在別人的基礎(chǔ)上進(jìn)行模仿創(chuàng)新，需要懂結(jié)構(gòu)化學(xué)和藥理學(xué)的人才來攻克，技術(shù)含量中等；而真正的FIC（First in Class，原創(chuàng)新藥），則是指市場(chǎng)上完全沒有的，技術(shù)含量較高。
如果是在今天，即使是艾森醫(yī)藥這種歷經(jīng)審批停滯、銷售團(tuán)隊(duì)解散、競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手反超等一系列負(fù)面消息后，仍有Sorrento Therapeutics（一家美股上市生物藥公司）這樣的企業(yè)來兜底。而08年的Me too藥，基本和如今的FIC意義類似，卻找不到一家本土資方來買單。
2008年以后，“重大新藥創(chuàng)新”科技專項(xiàng)正式啟動(dòng)，在兩個(gè)五年計(jì)劃里慢慢鋪墊引導(dǎo)，一共233億的總投資，3000多個(gè)課題落地，算是對(duì)整個(gè)創(chuàng)新藥行業(yè)起到一個(gè)引領(lǐng)和示范作用。
但一位匿名人士評(píng)論道，如果用現(xiàn)有的藥品評(píng)審中創(chuàng)新藥的標(biāo)準(zhǔn)去衡量埃克替尼這個(gè)項(xiàng)目，不見得一定能批，后來的衛(wèi)生部長“兩彈一星”的稱贊，更多是針對(duì)這個(gè)創(chuàng)新藥專項(xiàng)計(jì)劃的。
因此，從結(jié)果上來看，除了貝達(dá)的?？颂婺幔闳鸬陌⑴撂婺?，以及康弘的康柏西普這些能叫的出名的藥品，在“重大專項(xiàng)”的支持下，大多數(shù)產(chǎn)品并沒有掀起太大的水花。作為投資方，國家隊(duì)能做的也只是引領(lǐng)，真正能帶動(dòng)飛輪轉(zhuǎn)起來的，還得靠整個(gè)產(chǎn)業(yè)本身。
而2011年創(chuàng)立的百濟(jì)神州，是第一個(gè)把資本和產(chǎn)業(yè)結(jié)合起來的創(chuàng)新藥企。
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資本入場(chǎng)：
百濟(jì)神州和后來者們
從北京生命科學(xué)研究所（國內(nèi)頂級(jí)的生命科學(xué)研究機(jī)構(gòu)之一）出來的原所長王曉東，找到了生物醫(yī)藥商業(yè)運(yùn)作老手歐雷強(qiáng)，在2011年創(chuàng)立了百濟(jì)神州。
2011年這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)很重要。中國的第一批VC剛剛在互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)交上了一份滿意的答卷。這既給國內(nèi)的一級(jí)市場(chǎng)輸送一大批專業(yè)投資人才，也讓全世界知道了一件事：在中國這個(gè)逐漸崛起的新興市場(chǎng)里，有整個(gè)時(shí)代可以去掘金，于是，高瓴、紅杉，經(jīng)緯等等一系列叫得出名字的基金，紛紛下場(chǎng)。
王曉東和歐雷強(qiáng)也很快拉到自己的第一批融資，領(lǐng)投方便是剛剛因京東一戰(zhàn)成名的高瓴資本，4500萬美元的大手筆讓整個(gè)行業(yè)都看在眼里。但彼時(shí)剛剛啟動(dòng)新醫(yī)改的中國，對(duì)于創(chuàng)新藥仍處在探索階段，頂層和產(chǎn)業(yè)并沒有找到一條合適的發(fā)展路徑。所以，百濟(jì)的主要戰(zhàn)線也是在美國。
△同為河南老鄉(xiāng)的張磊和王曉東（左二和左三）
圖片來源：鄭州晚報(bào)
那時(shí)國內(nèi)的創(chuàng)新藥審批，從提交到上市基本都要個(gè)三五年，恒瑞的阿帕替尼更是交了10年都沒有消息。所以，要想和貝達(dá)一樣，等到創(chuàng)新藥企自身造血，對(duì)于這家從華爾街走出來的中國藥企，顯然有些太慢了。
于是，從2014年開始，百濟(jì)的融資就沒停過，先后7次融資，總額接近300億人民幣，按照當(dāng)前一級(jí)市場(chǎng)平均規(guī)模，這個(gè)數(shù)字可以再造十家新的Biotech。就這樣，百濟(jì)成了生物醫(yī)藥行業(yè)里的一個(gè)標(biāo)桿，而就在百濟(jì)神州一步步往前邁進(jìn)中，舞臺(tái)下的玩家們也開始躁動(dòng)起來。
2012年前后，一邊是信達(dá)、君實(shí)和再鼎康方等藥企創(chuàng)始人因?yàn)榭吹街袊晒Χ蛇^金融危機(jī)后的種種機(jī)會(huì)，紛紛回國。中國加入WTO的2001年后回國的那批“海龜”，做創(chuàng)新藥研發(fā)已10年——正好是出成果的時(shí)期。
另一邊是紅杉君聯(lián)啟明華蓋禮來亞洲等基金逐步跑馬圈地，而就在資金和產(chǎn)業(yè)互相“相親”時(shí)，畢井泉的上臺(tái)，則把所有關(guān)注創(chuàng)新藥的人一下子拉到了聚光燈下。
突然，大家發(fā)現(xiàn)以前三五年出不了結(jié)果的項(xiàng)目，可能馬上要上市了；以前政策層面的不確定，如今全部出清；以前擔(dān)心沒人接盤的項(xiàng)目，如今都成了香餑餑。以前產(chǎn)品的估值，如今也都翻了倍。
所有關(guān)注創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的人，一下子發(fā)現(xiàn)，原來整個(gè)行業(yè)可以如此的清晰明朗，大家都知道怎么去做好一個(gè)項(xiàng)目，怎么去推動(dòng)它上市，怎么去找到資本更好地作“陪襯”。
就這樣，貝達(dá)點(diǎn)著了一個(gè)火苗，百濟(jì)搬來了柴火，而藥監(jiān)局主導(dǎo)的創(chuàng)新藥審批改革，則一陣風(fēng)徹底引燃了整個(gè)創(chuàng)新藥行業(yè)。
在資本、產(chǎn)業(yè)和監(jiān)管三個(gè)方面的共振下，醫(yī)藥領(lǐng)域重新煥發(fā)了久違的生機(jī)。
2018年，國產(chǎn)的PD-1的上市和兩大交易所的科創(chuàng)板對(duì)未盈利生物藥企的開口，對(duì)于資本來講，這意味著新的資金退出渠道出現(xiàn)，他們投向創(chuàng)新藥企的錢，能夠更快的變現(xiàn)。于是，整個(gè)資本和產(chǎn)業(yè)端，在證監(jiān)會(huì)的“安利”下，一起將創(chuàng)新藥行業(yè)推向最頂峰，整個(gè)創(chuàng)新藥領(lǐng)域一時(shí)風(fēng)光無兩。
也是在這一年，畢井泉因?yàn)殚L春長生狂犬疫苗造假事件而離開食藥監(jiān)機(jī)構(gòu)。和三年前大家冷眼旁觀不同的是，他離任之際，醫(yī)藥圈人士紛紛發(fā)表懷念他開啟的一系列改革。
一位圈內(nèi)人士感嘆，畢井泉在食藥監(jiān)局任職只有短短4年的時(shí)間，卻開啟了中國醫(yī)藥創(chuàng)新的一個(gè)時(shí)代。
畢井泉主導(dǎo)的藥品供給側(cè)改革暫時(shí)告一段落，但對(duì)于整個(gè)創(chuàng)新藥行業(yè)來講，新的故事才剛剛開始。
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盛宴：
從Me Too 到We Too的資本游戲
畢井泉牽頭的創(chuàng)新藥改革，最重要的文件都是發(fā)自國辦和中辦，這在一定程度上呈現(xiàn)的是高層意志。
于是2015年之后，在政治錦標(biāo)賽下，各地政府的生物醫(yī)藥園區(qū)紛紛建立，從土地到稅收，從工廠到設(shè)備都給予初創(chuàng)企業(yè)一系列優(yōu)惠。與此同時(shí)，各地也開始搶人大戰(zhàn)，紛紛對(duì)海歸人才許諾：如果回國即給安家費(fèi)、啟動(dòng)資金。
△蘇州Biobay
圖片來源：圖蟲創(chuàng)意
于是，在資本和地方政府的催促下，大量生物醫(yī)藥人和投資人選擇自己做公司，自己當(dāng)老板。曾是貝達(dá)藥業(yè)董事會(huì)的杜瑩，就是這波浪潮中的一員。
2012年，和李嘉誠一起創(chuàng)辦了和黃醫(yī)藥的杜瑩，跳槽去紅杉資本，專投醫(yī)藥領(lǐng)域。第二年，借著紅杉的背景高調(diào)投資貝達(dá)藥業(yè)，杜瑩也成了貝達(dá)的董事會(huì)一員。但剛投完貝達(dá)的杜瑩，在第二年的2013年又創(chuàng)辦了再鼎醫(yī)藥。
和大多數(shù)帶著項(xiàng)目從歐美頂級(jí)實(shí)驗(yàn)室回國的生物醫(yī)藥人才不同的是，杜瑩并沒有直接從實(shí)驗(yàn)室的源頭找創(chuàng)新藥產(chǎn)品。有過藥企創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷、并且長期和資本打交道的她，非常清楚在中國怎么做新藥，她選擇直接從小型生物藥企里直接購買成熟產(chǎn)品。
2016年，再鼎開啟了一條后來被廣泛效仿的“l(fā)icense in”（產(chǎn)品引進(jìn)）之路：它從美國生物公司Tesaro那里拿到一款Parp抑制劑分子（卵巢癌藥物）的中國區(qū)開發(fā)權(quán)，很快2019年便在中國上市；18年從NOVOCURE拿到一種腫瘤電場(chǎng)治療的中國區(qū)權(quán)益，兩年后商業(yè)化落地；19年從Deciphera那里拿到KIT抑制劑瑞派替尼（胃腸間質(zhì)瘤二代藥）的權(quán)益，直接做了一個(gè)橋接實(shí)驗(yàn)，第二年便獲批。
在畢井泉牽頭的審批加速改革后，杜瑩找到了一條全新的商業(yè)模式：在資本的幫助下，利用license in模式快速引進(jìn)早期管線，然后利用國內(nèi)的大規(guī)?；颊呷汉统墒斓?/span>CRO公司，快速推進(jìn)臨床、商業(yè)化，然后談判進(jìn)醫(yī)?！嵵袊秃Ｍ獾?/span>“效率差”的錢。
杜瑩在這種模式上繼續(xù)深化，買入早期管線，在國內(nèi)快速開發(fā)后，再授權(quán)給海外公司商業(yè)化，之后再重復(fù)這一過程，不斷復(fù)制，不斷循環(huán)。這套模式在業(yè)內(nèi)逐漸形成了自己的一套打法，也被稱為再鼎模式。
這種親自牽頭，借助風(fēng)險(xiǎn)資金啟動(dòng)，然后利用CRO和中國國情快速孵化，逐漸成了主流。這種也被稱為VIC模式（Venture Capital，Intellectual Property、CRO）。
但是，杜瑩好歹是醫(yī)藥人的離職創(chuàng)業(yè)，后來有兩家基金直接親自下場(chǎng)，將這種模式玩到了極致。一個(gè)是通和毓承孵化出的歐康維視，另一個(gè)是康橋資本孵化出的云頂新耀。
通和毓承的總裁兼創(chuàng)始人陳連勇在2018年2月成立歐康維視，除了自己出錢，也拉來了禮來亞洲、淡馬錫、博裕等知名機(jī)構(gòu)作為基石投資者，公司的主要管理層也都是毓承系主導(dǎo)，找來了日本老牌眼科公司參天藥業(yè)的團(tuán)隊(duì)，license in兩款眼科用藥后便運(yùn)營了下去。很快，歐康維視兩年后便在港交所掛牌。
同樣的戲碼也在云頂新耀身上發(fā)生。公司的第一個(gè)員工是康橋基金的董事總經(jīng)理，第一個(gè)產(chǎn)品是康橋幫忙引進(jìn)的，CFO、COO、CBO都是康橋基金的員工，甚至連云頂新耀這個(gè)名字都是康橋取的。2017年注冊(cè)，2020年便登陸港交所。
這種模式的好處就是一個(gè)字，快！
科學(xué)家團(tuán)隊(duì)不用操心資金來源，臨床推進(jìn)快、license in快、決策流程快，當(dāng)然最主要的還是上市快：相比于傳統(tǒng)創(chuàng)新企業(yè)幾十年才出一個(gè)成果，然后等獲批，等上市，在這種模式下，各個(gè)利益相關(guān)方能以最快速度退出，完成資產(chǎn)變現(xiàn)。
于是，在這種新模式下，創(chuàng)新藥也從原來的每年若干個(gè)，開始變成批量地往藥監(jiān)局送。
但成藥靶點(diǎn)是有限的，治療的疾病是有限的，臨床受試患者是有限的，醫(yī)保資金也是有限的……
于是，這幾年也可以看到一系列怪狀：世界前沿的新藥PD-1，光一個(gè)中國就報(bào)了120多個(gè)；各大臨床研究中心（醫(yī)院）腫瘤患者不夠用了；醫(yī)?？硟r(jià)動(dòng)輒一砍就是80%以上的價(jià)格降幅?！暗退街貜?fù)”開始成為整個(gè)創(chuàng)新藥行業(yè)的代名詞，以前講的Me too也開始變成We too。
一位業(yè)內(nèi)人士痛心疾首，他認(rèn)為：“License in模式逐漸被玩壞，變成了賺錢工具，大家不是通過這個(gè)東西去做新藥，而是為了快速套現(xiàn)離場(chǎng)?！?/span>
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反思：
如何找尋源頭創(chuàng)新？
當(dāng)Me too變成We too之后，“創(chuàng)新”已經(jīng)被常常掛在嘴邊時(shí)，整個(gè)市場(chǎng)也開始找一些更具有稀缺性的東西。于是，在中國的患者還沒有普遍享受到全球最前沿的新藥時(shí)，還剛剛從“無藥可用”、“印度代購”的戲碼中脫離出來時(shí)，整個(gè)市場(chǎng)又開始喊著要First In Class。
但是，新藥在中國依舊沒有找到真正的源頭。新藥研發(fā)的勝地，是波士頓，那里有麻省理工、哈佛等世界頂級(jí)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，新藥是從基礎(chǔ)研究里誕生的。開發(fā)新藥像是擰一個(gè)幾乎擰不動(dòng)的水龍頭，而如今，在中國，大家都想用桶來挑。
此時(shí)，從國外License in來的項(xiàng)目，已被炒的水漲船高，最初，幾百萬人民幣就可以買到，現(xiàn)在好項(xiàng)目飆升到數(shù)千萬美金，而可以License in來的項(xiàng)目也越來越少。
不過，整個(gè)中國創(chuàng)新藥體系的飛輪已經(jīng)轉(zhuǎn)起來了：制藥企業(yè)要生存；基金投資要翻倍；醫(yī)院要課題；CRO要增長；各地政府也在拼命的建造各種生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園……
針對(duì)FIC的源頭創(chuàng)新，從廟堂到江湖，也已開啟：從人大代表的提議，到以西湖大學(xué)為代表的機(jī)構(gòu)，都在強(qiáng)調(diào)基礎(chǔ)研究以及轉(zhuǎn)化的事宜。而另一邊，除了針對(duì)國內(nèi)市場(chǎng)，這兩年一些創(chuàng)新藥企license out和國際化的項(xiàng)目也越來越多。
整個(gè)體系已幾近實(shí)現(xiàn)自轉(zhuǎn)，在一步步加速代謝和循環(huán)。
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尾聲：
中國創(chuàng)新藥的未來
2015年，在貝達(dá)藥業(yè)成功開發(fā)了?？颂婺岬耐跤∠?，離職創(chuàng)立了加科思藥業(yè)。公司誕生之際，便是整個(gè)創(chuàng)新藥改天換地的時(shí)候。
曾經(jīng)的先行者王印祥，還是選擇老老實(shí)實(shí)地做藥。
王印祥選擇了SHP2這樣一個(gè)靶點(diǎn)，這個(gè)冷門靶點(diǎn)，但卻是在PD-1下游起到關(guān)鍵作用的一種物質(zhì)。作為一種基礎(chǔ)抗腫瘤通路，整個(gè)中國扎堆追求PD-1的有100多家藥企，但是選擇其上下游的作為開發(fā)方向的卻不多。
這種設(shè)計(jì)就好比所有人都在想著如何做出一個(gè)更好吃的蛋糕，而王印祥選擇去做一個(gè)保溫增香的盤子。它贏得了跨國巨頭艾伯維的青睞：加科思最終以10億美元的金額“l(fā)icense out”了這款藥，這是來自全球一梯隊(duì)制藥力量對(duì)其研發(fā)成果的背書。
畢井泉離開藥監(jiān)局的那一年，國家醫(yī)保局正式誕生，藥界的規(guī)則再次改寫。從此，每年一度的創(chuàng)新藥醫(yī)保談判便提上了日程。納入醫(yī)保的創(chuàng)新藥，價(jià)格大幅降低。也極大的壓低了創(chuàng)新藥企的利潤。
于是國內(nèi)創(chuàng)新藥企，開始談起國際化，把商業(yè)化方向放到了高藥品定價(jià)的歐美國家。而加科思的這筆交易，無疑也成了中國藥企邁向國際的濃墨重彩的一筆。來自中國的力量也在逐漸生長中。
而就在上周五，國家藥監(jiān)局發(fā)布了腫瘤藥研發(fā)指導(dǎo)意見，規(guī)定“新藥研發(fā)應(yīng)以為患者提供更優(yōu)治療選擇為目標(biāo)”，從臨床實(shí)驗(yàn)審批環(huán)節(jié)給me too藥加了一道繩索。除了支付端的引導(dǎo)，頂層設(shè)計(jì)從供給側(cè)出發(fā)，也在一步步糾正整個(gè)中國創(chuàng)新藥的前進(jìn)方向。
從畢井泉的改革算起，中國的創(chuàng)新藥行業(yè)真正的蓬勃發(fā)展也僅僅六年，但這六年里，從抗體藥申報(bào)不超過兩位數(shù)，到如今PD-1、ADC甚至雙抗和Car-T這種前沿新藥每個(gè)都有上百家布局；從原來一款項(xiàng)目不過幾百萬人民幣，到如今一個(gè)deal幾千萬美元；從之前的外企走進(jìn)來，到如今本土走出去……
六年，不過是歷史長河里的一瞬；但這六年，對(duì)于中國的醫(yī)藥行業(yè)已是滄海桑田。
無論是踏實(shí)做創(chuàng)新的，還是燒錢做突破的，亦或是搭臺(tái)組資本局的，以及守正出奇的，他們都在這六年里刻上了自己的印記。而對(duì)于未來來講，這六年，又僅僅是一個(gè)開始。
而我們的創(chuàng)新藥的故事，也仍將繼續(xù)。